Τα ενδομήτρια on-a-chip θα μπορούν πλέον να έχουν έμμηνο ρύση;
«Όχι ακριβώς!», μου απαντά η μοριακή βιολόγος Κωνσταντίνα Νικολακοπούλου, η οποία τα τελευταία επτά χρόνια ασχολείται με την αναπαραγωγή.
Και με προσγειώνει απότομα…
Η Νικολακοπούλου συμμετείχε στην ομάδα της Margherita Y. Turco στο Friedrich Miescher Institute, στην Ελβετία, η οποία ανέπτυξε ένα in vitro μοντέλο εμμηνορρυσιακού κύκλου βασισμένο σε οργανοειδή γυναικείου ενδομητρίου-μικροσκοπικές 3D δομές που λειτουργούν σαν “μίνι ενδομήτριο” στο εργαστήριο.
Και αυτό ακριβώς είναι η αφορμή για τη συζήτησή μας.
«Η έμμηνος ρύση είναι ένα από τα πιο παράξενα και εντυπωσιακά φαινόμενα της γυναικείας βιολογίας που ακούγονται μεν απλά στη θεωρία αλλά αποκαλύπτονται απίστευτα περίπλοκα όταν τα κοιτάξεις από κοντά».
«Το μοντέλο καταγράφει κάτι που ήταν από καιρό απρόσιτο, την αποικοδόμηση και την αναγέννηση του ενδομητρίου κατά τη διάρκεια της εμμήνου ρύσης», εξηγεί στο WIRED Greece η Ελληνίδα επιστήμονας, η οποία εξειδικεύεται στη βιολογία του ενδομητρίου και στα οργανοειδή του ενδομητρίου ως in vitro μοντέλα.
Νωρίτερα μελέτησε τους σηματοδοτικούς μηχανισμούς με τους οποίους τα κύτταρα του ενδομητρίου διαφοροποιούνται κατά την προετοιμασία για πιθανή εγκυμοσύνη, αλλά και την αναγέννηση του ενδομητρίου μετά την έμμηνο ρύση.
«Η έμμηνος ρύση είναι ένα από τα πιο παράξενα και εντυπωσιακά φαινόμενα της γυναικείας βιολογίας που ακούγονται μεν απλά στη θεωρία αλλά αποκαλύπτονται απίστευτα περίπλοκα όταν τα κοιτάξεις από κοντά», λέει.
Κάθε μήνα, το ενδομήτριο «χτίζεται», μεταμορφώνεται και τελικά αποδομείται, μόνο και μόνο για να «ξαναχτιστεί» από την αρχή, χωρίς ουλές για την επιτυχή εμφύτευση ενός πιθανού εμβρύου.
Αυτός ο συνεχής κύκλος ανανέωσης ρυθμίζεται από τις ορμόνες, αλλά και από φλεγμονώδεις αποκρίσεις και μηχανισμούς επιδιόρθωσης ιστών που μέχρι πρόσφατα οι επιστήμονες δεν μπορούσαν να μελετήσουν καλά στο εργαστήριο.
Όχι γιατί δεν ήθελαν, αλλά γιατί δεν μπορούσαν.
Το κρίσιμο στάδιο γύρω από την περίοδο, το περιεμμηνορροϊκό παράθυρο που διαρκεί περίπου 5 ημέρες, όπου το ενδομήτριο περνά από την κατάρρευση στην αναγέννηση, είναι δύσκολο να παρατηρηθεί στο γυναικείο σώμα και σχεδόν αδύνατο να αναπαραχθεί με ακρίβεια σε ζωικά μοντέλα.
Τα υπάρχοντα εργαστηριακά συστήματα περιορίζονται σε snapshots, που δείχνουν το πώς τα κύτταρα αντιδρούν στις ορμόνες, όχι όμως το πώς ένας ιστός αποσυναρμολογείται και ξαναχτίζεται ως ενιαίο σύστημα μέσα στον κύκλο.
Η νέα μελέτη με πρώτη συγγραφέα την Νικολακοπούλου, που όχι μόνο εμφανίστηκε στο επιστημονικό περιοδικό Cell Stem Cell αλλά έγινε και το εξώφυλλο του περασμένου Μαΐου, το αλλάζει αυτό.
Μια in vitro αναπαραγωγή όλου του κύκλου
Η ιδέα είναι σχεδόν απλή στη σύλληψη αλλά εντυπωσιακή στην εκτέλεση.
Αντί οι ερευνητές να παρατηρούν μεμονωμένα στάδια του κύκλου, τον αναπαράγουν ολόκληρο. Πρώτα τα οργανοειδή εκτίθενται σε οιστρογόνα και προγεστερόνη ώστε τα κύτταρα να μπουν σε εκκριτική, “έτοιμη για εγκυμοσύνη” κατάσταση. Στη συνέχεια οι ορμόνες αποσύρονται, για να προσομοιωθεί η φυσιολογική πτώση της προγεστερόνης πριν την περίοδο. Ακολουθεί μια ήπια μηχανική διάσπαση των οργανοειδών που αναπαριστά την αποβολή της λειτουργικής στιβάδας του ενδομητρίου. Και τέλος, η επανέκθεση σε οιστρογόνα “ξεκλειδώνει” τη φάση της αναγέννησης και επαναφέρει την ανάπτυξη.
«Εδώ συγκεκριμένα έχουμε ένα αρχικό στάδιο ‘επιδιόρθωσης’ χωρίς ορμόνες όπου ξεκινάει και η αναγέννηση. Αυτό αντικατοπτρίζει το 5νθήμερο της περιόδου στην γυναίκα όπου ουσιαστικά έχουμε αποικοδόμηση και αναγέννηση σε διαφορετικά σημεία του ιστού έτσι ώστε να επουλωθεί η επιφάνεια του ενδομητρίου. Ακολουθεί η έκκριση οιστρογόνων για να ολοκληρωθεί η αύξηση του πάχους του ιστού στα αρχικά επίπεδα και η έναρξη της διαφοροποίησης (priming) πχ. έκφραση υποδοχέων ορμονών», περιγράφει η Ελληνίδα επιστήμονας.
«Με απλά λόγια, το ενδομήτριο δεν “ξαναχτίζεται” απλώς, αλλά οργανώνει ενεργά την αναγέννησή του».
«Ωστόσο, δεν μελετήσαμε άμεσα πως γίνεται η αναγέννηση ως σύστημα μιας και το μοντέλο περιλαμβάνει μόνο κύτταρα του επιθηλίου και όχι όλα τα κύτταρα που βρίσκονται στον ιστό», διευκρινίζει.
Αυτό που κάνει το σύστημα πραγματικά ενδιαφέρον δεν είναι απλώς ότι αντιγράφει στάδια του κύκλου, αλλά ότι αποκαλύπτει κυτταρικές συμπεριφορές.
Καθώς τα κύτταρα περνούν από τη διαφοροποίηση στην απόσυρση των ορμονών, εμφανίζουν μοτίβα γονιδιακής δραστηριότητας που μιμούνται έντονα το τι συμβαίνει στο ανθρώπινο σώμα: εκκριτικές λειτουργίες στην κορύφωση, σημάδια στρες και υποξίας πριν την αποδόμηση, και στη συνέχεια μια εκρηκτική ενεργοποίηση προγραμμάτων επιδιόρθωσης.
Εκεί όπου τα πράγματα γίνονται ακόμη πιο ενδιαφέροντα είναι στο τι συμβαίνει μετά τη “ζημιά”. Το σύστημα δεν επιβιώνει απλά, αλλά μπαίνει σε κατάσταση αναδόμησης. Σήματα προσέλκυσης κυττάρων του ανοσοποιητικού, αυξητικοί παράγοντες και μοριακά εργαλεία επιδιόρθωσης ενεργοποιούνται με τρόπο που θυμίζει έντονα διαδικασία επούλωσης τραύματος, σαν ο ιστός να γνωρίζει ακριβώς πώς να ξαναχτιστεί.
Ένα από τα πιο ανατρεπτικά ευρήματα αφορά το ίδιο το επιφανειακό στρώμα του ενδομητρίου το λεγόμενο luminal epithelium (επιθήλιο της επιφάνειας). Κυρίαρχη ιδέα μέχρι τώρα ήταν ότι η αναγέννηση ξεκινά από βαθύτερα κύτταρα του ιστού. Οι επιστήμονες δεν την απορρίπτουν, αλλά τονίζουν την σημασία της συμμετοχής του επιθηλίου της επιφάνειας.
«Τα νέα δεδομένα δείχνουν ότι το επιθήλιο της επιφάνειας, που μέχρι τώρα ο ρόλος του στο περιεμμηνορρυσιακό παράθυρο δεν είχε μελετηθεί, φαίνεται να αποκτά χαρακτήρα “wound-healing” και να συμμετέχει ενεργά στη διαδικασία αποκατάστασης», σημειώνει η Νικολακοπούλου.
Με άλλα λόγια, το επιφανειακό επιθήλιο δεν φαίνεται να είναι παθητικός “θεατής”, αλλά ένας ενεργός κόμβος αναγέννησης που αλλάζει ταυτότητα τη στιγμή της αποδόμησης.
Κεντρικό ρόλο σε αυτή τη μετάβαση φαίνεται να παίζει το γονίδιο WNT7A, η έκφραση του οποίου αυξάνεται αμέσως μετά την αποδόμηση του ιστού και λειτουργεί σαν μοριακός ρυθμιστής της επιβίωσης και της αναγέννησης των κυττάρων.
Όταν το WNT7A απενεργοποιείται, τα οργανοειδή δυσκολεύονται να διατηρηθούν μακροπρόθεσμα, υποδεικνύοντας ότι δεν είναι απλώς δείκτης αλλά κρίσιμος «διακόπτης» της διαδικασίας.
Παράλληλα, το επιθήλιο δεν λειτουργεί απομονωμένα. Συμπεριφέρεται σαν επικοινωνιακός κόμβος, στέλνοντας σήματα σε άλλα συστήματα του ιστού, όπως τα αιμοφόρα αγγεία και το ανοσοποιητικό. Εκκρίνει μόρια όπως το IL-8, που φαίνεται να ενισχύουν την απόκριση επούλωσης και προάγουν τον σχηματισμό νέων αγγείων, επιταχύνοντας την αποκατάσταση του ιστού.
«Με απλά λόγια, το ενδομήτριο δεν “ξαναχτίζεται” απλώς, αλλά οργανώνει ενεργά την αναγέννησή του», λέει η ερευνήτρια.
Το πιο εντυπωσιακό στοιχείο ίσως είναι ότι όλα αυτά δεν συμβαίνουν μόνο μία φορά.
Το σύστημα μπορεί να περάσει επανειλημμένα από κύκλους, επιτρέποντας στους επιστήμονες να παρακολουθήσουν σε πραγματικό χρόνο τη “λογική” της εμμήνου ρύσης μέσα στο εργαστήριο.
«Όχι ως μια γραμμική διαδικασία, αλλά ως επαναλαμβανόμενο πρόγραμμα ανανέωσης με σαφείς φάσεις, μεταβάσεις και εσωτερική οργάνωση».
Και κάπως έτσι, η εικόνα της εμμήνου ρύσης αλλάζει
Η έμμηνος ρύση δεν μοιάζει πια με απλή αποβολή ιστού, αλλά με ένα εξαιρετικά συντονισμένο σύστημα ανανέωσης, όπου το ίδιο το ενδομήτριο δεν ακολουθεί παθητικά εντολές, αλλά οργανώνει ενεργά τη δική του καταστροφή και αναγέννηση.
Και πέρα από την καθαρή περιέργεια, υπάρχουν και πρακτικές συνέπειες.
«Ευελπιστούμε το μοντέλο μας να αποτελέσει την βάση και να χρησιμοποιηθεί και από άλλα εργαστήρια για να δώσει απαντήσεις στα τόσα ερωτήματα που έχουμε γύρω από τον έμμηνο κύκλο και τη ρύθμισή του, αλλά και να εφαρμοστεί σε οργανοειδή από γυναίκες με διαταραχές του ενδομητρίου με στόχο τον εντοπισμό διαφορών στον τρόπο αναγέννησης».
Καταστάσεις όπως η ενδομητρίωση ή το σύνδρομο Asherman σχετίζονται με διαταραχές ακριβώς αυτών των μηχανισμών αποδόμησης και αναγέννησης.
«Ευελπιστούμε το μοντέλο μας να αποτελέσει την βάση και να χρησιμοποιηθεί και από άλλα εργαστήρια για να δώσει απαντήσεις στα τόσα ερωτήματα που έχουμε γύρω από τον έμμηνο κύκλο και τη ρύθμισή του, αλλά και να εφαρμοστεί σε οργανοειδή από γυναίκες με διαταραχές του ενδομητρίου με στόχο τον εντοπισμό διαφορών στον τρόπο αναγέννησης. Ιδανικά μελλοντικά θα άξιζε να αυξηθεί και η πολυπλοκότητα του μοντέλου με την ενσωμάτωση και άλλων κυτταρικών τύπων που βρίσκονται στον ιστό, όπως συγκεκριμένα κύτταρα του ανοσοποιητικού, μακροφάγα και ουδετερόφιλα που συσσωρεύονται κατά την διάρκεια της έμμηνου ρύσης, αλλά και κυττάρων του στρώματος ή ενδοθηλιακών κυττάρων σε μορφή “organ on a chip”», προσθέτει η επιστήμονας, η οποία επιθυμεί μελλοντικά να μελετήσει διαταραχές του ενδομητρίου.
Όπως και να’ χει το σύστημα που προτείνει η ομάδα μπορεί να γίνει ένα αξιόπιστο ‘εργαλείο’ για να κατανοήσουν οι ερευνητές τι πάει στραβά και ίσως, στο μέλλον, να το διορθώσουν.
Και αυτό ίσως είναι το πιο σημαντικό αποτέλεσμα αυτής της εργασίας, ότι ανοίγει ένα παράθυρο σε μια διαδικασία που, παρότι συμβαίνει σε εκατομμύρια γυναίκες κάθε μέρα, παρέμενε μέχρι τώρα ένα από τα “μαύρα κουτιά” της ανθρώπινης βιολογίας.
