Από τα πρώτα κιόλας βήματά του στην επιστήμη ο Πορτογάλος βιολόγος Fabio Rosa γοητεύτηκε από την ιδέα ότι τα κύτταρα δεν είναι «κλειδωμένα» στην ταυτότητά τους. Ο κυτταρικός επαναπρογραμματισμός έδειχνε ότι μπορούσε να μετατρέψει κύτταρα σε εντελώς διαφορετικούς τύπους, είτε επαναφέροντάς τα σε πολυδύναμη κατάσταση, είτε κατευθύνοντάς τα απευθείας σε άλλη γενεαλογική γραμμή μέσω της έκφρασης συγκεκριμένων μεταγραφικών παραγόντων. Αυτή η προσέγγιση έχει χρησιμοποιηθεί κυρίως στην αναγεννητική ιατρική για την παραγωγή πολλών κυτταρικών τύπων συμπεριλαμβανομένων νευρώνων, κυττάρων καρδιακού μυός, ηπατοκυττάρων, αιμοποιητικών κυττάρων και μακροφάγων.
Αντί να επιτεθούμε στον όγκο από έξω, επιχειρήσαμε να τον μετατρέψουμε σε ένα είδος εμβολίου, σε έναν βιολογικό “Δούρειο Ίππο” που αποκαλύπτει τα δικά του αντιγόνα στο ανοσοποιητικό σύστημα.
«Παρόλα αυτά, η δυνατότητα να επαναπρογραμματίζουμε τα κύτταρα σε άλλους κυτταρικούς τύπους που ‘ενορχηστρώνουν’ ανοσολογικές αποκρίσεις έχει παραμείνει σε μεγάλο βαθμό ανεξερεύνητη», σχολιάζει ο ίδιος με αφορμή το βραβείο BioInnovation Institute & Science for Innovation 2026 που απέσπασε πρόσφατα, ένα βραβείο που στοχεύει στην αναγνώριση επιστημόνων που διεξάγουν έρευνα στη διασταύρωση των βιοεπιστημών και της επιχειρηματικότητας.
Ο επιστήμονας βραβεύτηκε για το έργο του στην ανάπτυξη μιας νέας ανοσοθεραπείας που μετατρέπει τους καρκινικούς όγκους σε δικά τους εμβόλια, δηλαδή σε κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνα και πυροδοτούν ισχυρές ανοσολογικές επιθέσεις εκ των έσω.
Και αυτό από μόνο του είναι είδηση!
Μια δεκαετία πίσω…
Ο Rosa πριν από δέκα χρόνια περίπου, μαζί με τους συνεργάτες του έθεσαν έναν φιλόδοξο στόχο: να αναπαραγάγουν σπάνια αλλά εξαιρετικά εξειδικευμένα ανοσοκύτταρα από εύκολα προσβάσιμους κυτταρικούς τύπους.
Μέσα από αυτή την προσπάθεια η ομάδα, το 2018, εντόπισε έναν ελάχιστο αλλά κρίσιμο συνδυασμό μεταγραφικών παραγόντων-εξειδικευμένων πρωτεϊνών (τις PU.1, IRF8 και BATF3, που συχνά ο Rosa αναφέρει ως PIB), ο οποίος ήταν ικανός να μετατρέπει ινοβλάστες ποντικού και ανθρώπου σε λειτουργικά συμβατικά δενδριτικά κύτταρα τύπου 1 (cDC1).
Όπως εξηγεί ο επιστήμονας, τα δενδριτικά κύτταρα είναι ισχυρά κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνα και είναι κρίσιμα για την έναρξη ισχυρών ανοσολογικών (κυτταροτοξικών) αποκρίσεων για την εξάλειψη ασθενειών. Παίζουν βασικό ρόλο στην καταπολέμηση του καρκίνου, καθώς θεωρούνται απαραίτητα για την έναρξη και την προώθηση της αντικαρκινικής ανοσίας.
«Δεδομένου ότι τα cDC1s είναι πολύ σπάνια στο αίμα και στους όγκους, αυτή η ανακάλυψη ήταν σημαντική καθώς άνοιξε δρόμο για την αξιοποίηση της μοναδικής λειτουργικής τους εξειδίκευσης, κάτι που θα μπορούσε να είναι χρήσιμο στην καταπολέμηση των όγκων», εξηγεί.
Τα κύτταρα αυτά εκφράζουν επίσης συνδιεγερτικά μόρια και εκκρίνουν προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (όπως IL-12p70 και IL-29), καθώς και χημειοκίνες (όπως CXCL10) που στρατολογούν και ενεργοποιούν επιπλέον ανοσοκύτταρα.
«Ακόμη και όταν αυτά τα κύτταρα βρίσκονται σε εξαιρετικά χαμηλά ποσοστά μέσα σε έναν όγκο -λιγότερο από 0,1%- συνδέονται ισχυρά με καλύτερη πρόγνωση και με αυξημένη απόκριση στις ανοσοθεραπείες. Ωστόσο, η σπανιότητά τους και η δυσκολία παραγωγής καθαρών και ώριμων πληθυσμών cDC1s στο εργαστήριο περιόριζαν σημαντικά τη θεραπευτική τους αξιοποίηση. Η έρευνά μου στον cDC1 επαναπρογραμματισμό έδειξε ότι η ανοσολογική ενεργοποίηση μπορεί να “προγραμματιστεί” μέσω συγκεκριμένων γενετικών οδηγιών», προσθέτει ο Rosa.
Ο ίδιος παραδέχεται πως η ιδέα ήταν πολύ τολμηρή.
«Αντί να επιτεθούμε στον όγκο από έξω, επιχειρήσαμε να τον μετατρέψουμε σε ένα είδος εμβολίου, σε έναν βιολογικό “Δούρειο Ίππο” που αποκαλύπτει τα δικά του αντιγόνα στο ανοσοποιητικό σύστημα. Υποθέσαμε ότι τα καρκινικά κύτταρα θα μπορούσαν να επαναπρογραμματιστούν σε cDC1s, ικανά να παρουσιάσουν τα ενδογενή νεοαντιγόνα τους και να ενεργοποιήσουν ισχυρές κυτταροτοξικές αποκρίσεις», λέει ο Rosa.
Και αυτή η υπόθεση επαληθεύτηκε με εντυπωσιακό τρόπο. Χρησιμοποιώντας τον συνδυασμό των τριών μεταγραφικών παραγόντων (PIB), ο ίδιος και οι συνεργάτες του κατέδειξαν αποτελεσματικό cDC1 επαναπρογραμματισμό σε περισσότερα από 70 διαφορετικά δείγματα όγκων που προέρχονταν από ασθενείς.
Ανεξάρτητα από την προέλευσή τους, αυτά τα καρκινικά κύτταρα υιοθέτησαν την ταυτότητα και τη συμπεριφορά βασικών ανοσοποιητικών «φρουρών», ένα προφίλ παρόμοιο με αυτό των cDC1s, εκφράζοντας συν-διεγερτικά μόρια και εκκρίνοντας τις χαρακτηριστικές κυτοκίνες και χημειοκίνες. Το πιο σημαντικό ήταν ότι απέκτησαν την ικανότητα να παρουσιάζουν τα δικά τους αντιγόνα στα Τ ανοσοκύτταρα και να πυροδοτούν ισχυρή αντικαρκινική ανοσολογική απόκριση σε ζωντανά συστήματα, αποδεικνύοντας ότι οι καρκίνοι μπορούν να αναδιαμορφωθούν εκ των έσω για να προκαλέσουν την αυτοκαταστροφή τους.
Εφαρμογή απευθείας στους ασθενείς
Η απόδειξη αρχής που μόλις περιγράφηκε ήταν καθοριστική, αλλά ταυτόχρονα συνοδεύτηκε και από τη μεγάλη πρόκληση εφαρμογής του κυτταρικού επαναπρογραμματισμού απευθείας στους ασθενείς, χωρίς να απαιτείται εξωσωματική διαχείριση κυττάρων.
Η απάντηση ήρθε το 2022 μέσω της ίδρυσης της σουηδικής βιοτεχνολογικής εταιρείας, spin-off του πανεπιστημίου Lund, με την επωνυμία Asgard Therapeutics που έθεσε ως στόχο την ανάπτυξη θεραπειών που βασίζονται στον επαναπρογραμματισμό των ανοσοκυττάρων απευθείας μέσα στο σώμα. Ο Rosa, κατά τη διάρκεια του διδακτορικού του συν-ίδρυσε την εταιρεία μαζί με τη συνάδελφό του Cristiana Pires και τον επιβλέποντα καθηγητή του Filipe Pereira.
Σύμφωνα με τους σκανδιναβικούς μύθους, ενώ η πόλη της Τροίας είχε καταστραφεί ολοσχερώς με το τέχνασμα του «Δούρειου Ίππου», χιλιάδες Τρώες έφυγαν μετά τον πόλεμο και μετακινήθηκαν βόρεια σε όλη την Ευρώπη. Όταν έφτασαν στη Βαλτική Θάλασσα στη Σκανδιναβία, έχτισαν την Άσγκαρντ, μια οχυρωμένη πόλη που έμοιαζε με την Τροία και περιγράφεται ως «Τροία στον βορρά», η πόλη των Θεών. Αυτή η πόλη αποτέλεσε έμπνευση για την ομάδα των ερευνητών οι οποίοι ομοίως μετανάστευσαν από την Πορτογαλία στα βόρεια της Ευρώπης (Σουηδία) όπου έστησαν την εταιρεία Άσγκαρντ για να αναπτύξουν νέες λύσεις για τη θεραπεία του καρκίνου.
«Αυτό που έχει ιδιαίτερη σημασία είναι ότι η δράση δεν περιορίζεται στο σημείο της έγχυσης. Παρατηρούμε και συστηματικές ανοσολογικές αποκρίσεις ειδικές για τον καρκίνο, το λεγόμενο abscopal effect, που επηρεάζουν αποτελεσματικά απομακρυσμένους, μη θεραπευμένους όγκους».
«Στο πλαίσιο της εταιρείας αναπτύξαμε την AT-108 στη λογική του “Δούρειου Ίππου”, μια πρωτοποριακή θεραπευτική προσέγγιση κυτταρικής μηχανικής in-vivo που στοχεύει να αναπαραγάγει τις λειτουργικές ιδιότητες των cDC1s απευθείας μέσα στον όγκο, “βραχυκυκλώνοντας” τον κύκλο καρκίνου–ανοσίας», αναφέρει ο Rosa.
Ωστόσο, το κρίσιμο ερώτημα, πώς θα παραδίδονταν αποτελεσματικά οι μεταγραφικοί παράγοντες σε συμπαγείς όγκους, παρέμενε.
«Αξιολογήσαμε διάφορους ιικούς φορείς που χρησιμοποιούνται στη γονιδιακή θεραπεία και διαπιστώσαμε ότι οι αδενοϊικοί φορείς συνδυάζουν ταχύτερο και αποδοτικότερο επαναπρογραμματισμό με υψηλή ικανότητα μεταφοράς γονιδίων απευθείας στον όγκο».
Έτσι, η προσέγγιση AT-108 βασίστηκε σε έναν μη αναπαραγόμενο αδενοϊικό φορέα που φέρει τα γονίδια που κωδικοποιούν τους τρεις παράγοντες μεταγραφής. Με έγχυσή του μέσα στον όγκο επιτυγχάνεται επιτόπιος επαναπρογραμματισμός, όχι μόνο των καρκινικών κυττάρων αλλά και άλλων κυττάρων του μικροπεριβάλλοντος του όγκου, σε cDC1s. Τα κύτταρα αυτά παρουσιάζουν μεταλλαγμένα αντιγόνα στα Τ κύτταρα και εκκρίνουν κυτοκίνες και χημειοκίνες που προσελκύουν και ενεργοποιούν ανοσοκύτταρα στο σημείο του όγκου, οδηγώντας σε τοπική αντικαρκινική απόκριση.
«Αυτό που έχει ιδιαίτερη σημασία είναι ότι η δράση δεν περιορίζεται στο σημείο της έγχυσης. Παρατηρούμε και συστηματικές ανοσολογικές αποκρίσεις ειδικές για τον καρκίνο, το λεγόμενο abscopal effect, που επηρεάζουν αποτελεσματικά απομακρυσμένους, μη θεραπευμένους όγκους».
Τα τελευταία δύο χρόνια η ομάδα της Asgard Therapeutics έχει επικεντρωθεί στη βελτιστοποίηση του κύριου υποψήφιου παράγοντα AT-108, ενισχύοντας την έκφραση των μεταγραφικών παραγόντων και την αποδοτικότητα του επαναπρογραμματισμού. Ο στόχος της ομάδας είναι να προωθήσει την πρώτη ανοσοθεραπεία του καρκίνου παγκοσμίως που βασίζεται στον άμεσο επαναπρογραμματισμό καρκινικών κυττάρων σε ανοσοκύτταρα.
«Πραγματοποιήσαμε μελέτες εύρους δόσεων που έδειξαν σαφή δοσοεξαρτώμενη δράση τόσο στον επαναπρογραμματισμό όσο και στην αντικαρκινική αποτελεσματικότητα, ενώ παράλληλα καταγράψαμε ενθαρρυντικά πρώιμα δεδομένα ασφάλειας. Αυτή τη στιγμή επικυρώνουμε τη διαδικασία παρασκευής του AT-108 και ολοκληρώνουμε μελέτες ασφάλειας για την υποστήριξη της κανονιστικής προετοιμασίας, με στόχο την υποβολή αίτησης για την έναρξη κλινικών δοκιμών το 2027», αναφέρει ο Rosa.
Παράλληλα, η Asgard Therapeutics έχει εξασφαλίσει σημαντική χρηματοδότηση, ξεπερνώντας τα 36 εκατομμύρια ευρώ, με επενδύσεις από διεθνείς φορείς και επιπλέον ανταγωνιστικές επιχορηγήσεις από ευρωπαϊκά προγράμματα.
Η εταιρεία παρουσίασε τον παράγοντα επαναπρογραμματισμού όγκου σε cDC1s in situ AT-108 στην Ετήσια Συνάντηση AACR (American Association for Cancer Research) που πραγματοποιήθηκε στο Σαν Ντιέγκο της Καλιφόρνια, ΗΠΑ, από τις 17 έως τις 22 Απριλίου 2026.
* Ο Fábio F. Rosa έλαβε πτυχίο βιολογίας και μεταπτυχιακό δίπλωμα στη βιοχημεία από το Πανεπιστήμιο της Κοΐμπρα της Πορτογαλίας και κοινό διδακτορικό από το Πανεπιστήμιο της Κοΐμπρα και το Πανεπιστήμιο του Λουντ στη Σουηδία.Επί του παρόντος διατελεί Αντιπρόεδρος και Επικεφαλής Έρευνας στην Asgard Therapeutics.
