Υπάρχει κάτι παράξενο στον τρόπο με τον οποίο προσπαθούμε να κατανοήσουμε τον εγκέφαλο.
Γνωρίζουμε ότι αποτελείται από δισεκατομμύρια κύτταρα. Γνωρίζουμε ότι αυτά τα κύτταρα δεν είναι ίδια. Γνωρίζουμε ότι άλλοι νευρώνες μεταφέρουν σήματα, ότι άλλα κύτταρα υποστηρίζουν τους νευρώνες, άλλα συμμετέχουν στην ανοσολογική απόκριση και άλλα συνδέονται με τα αγγεία.
Κι όμως, όταν μιλάμε για ασθένειες όπως η σχιζοφρένεια ή το Αλτζχάιμερ, συχνά μιλάμε για αυτό το ανθρώπινο όργανο σαν να είναι μία ενιαία μονάδα.
Η ερευνητική κοινοπραξία PsychAD επιχειρεί να το αλλάξει αυτό.
Τη χρονιά που διανύουμε, μια συλλογή 12 επιστημονικών δημοσιεύσεων, οι 8 εξ’ αυτών σε περιοδικά του εκδοτικού οίκου Nature ,παρουσίασε έναν τεράστιο όγκο δεδομένων από περισσότερα από 6,3 εκατομμύρια κυτταρικούς πυρήνες από εγκεφαλικό ιστό 1.494 ανθρώπων σε έναν χάρτη, τα οποία αφορούν οκτώ διαφορετικές εγκεφαλικές διαταραχές.
Στα δείγματα περιλαμβάνονταν άνθρωποι χωρίς διαγνωσμένη νευρολογική ή ψυχιατρική νόσο, αλλά και άνθρωποι με Αλτσχάιμερ, Πάρκινσον, σχιζοφρένεια και άλλες παθήσεις.
Επικεφαλής αυτής της ερευνητικής προσπάθειας είναι ο Πάνος Ρούσσος, καθηγητής Ψυχιατρικής, Γενετικής και Γενωμικής στο Icahn School of Medicine at Mount Sinai στη Ν. Υόρκη.
Και η ιδέα πίσω από το έργο μπορεί να είναι απλή, η υλοποίησή της όμως κάθε άλλο παρά απλή είναι:
«Μην κοιτάς μόνο την ασθένεια. Κοίτα ποιο κύτταρο αλλάζει», σχολιάζει στο WIRED Greece ο Έλληνας επιστήμονας, ο οποίος έχει διακριθεί για το έργο και την προσφορά του με σημαντικές διεθνείς βραβεύσεις και αναγνωρίσεις, διαγράφοντας μια πραγματικά αξιόλογη πορεία που τιμά και την Ελλάδα.
Αξίζει να σημειωθεί πως το 2016 ο Πάνος Ρούσσος ήταν ένας από τους 105 νέους επιστήμονες που είχαν λάβει την ύψιστη διάκριση από τον τότε πρόεδρο Μπαράκ Ομπάμα, σε μια λαμπρή τελετή στον Λευκό Οίκο.
Στο επίκεντρο του Άτλαντα είναι ο ραχιοπλευρικός προμετωπιαίος φλοιός (DLPFC) του εγκεφάλου, ο οποίος εμπλέκεται στη λήψη αποφάσεων, στον αυτοέλεγχο και σε άλλες ανώτερες γνωστικές λειτουργίες. Η δυσλειτουργία του έχει συνδεθεί τόσο με ψυχιατρικές όσο και με νευροεκφυλιστικές διαταραχές.
Οι ερευνητές στον εγκεφαλικό ιστό των 1.494 δωρητών εφάρμοσαν single-nucleus RNA sequencing, μια τεχνική αλληλούχησης που αναλύει την έκφραση των γονιδίων σε επίπεδο μεμονωμένων πυρήνων αντί ολόκληρου ιστού, επιτρέποντας στους επιστήμονες να δουν ποια γονίδια είναι ενεργά μέσα σε διαφορετικούς κυτταρικούς πληθυσμούς.
Και όταν το κάνεις αυτό εκατομμύρια φορές, προκύπτει κάτι που μέχρι πρόσφατα ήταν αδύνατο: ένας χάρτης της μοριακής κατάστασης του ανθρώπινου προμετωπιαίου φλοιού σε πληθυσμιακή κλίμακα.
Το Nature τον χαρακτήρισε ως έναν από τους μεγαλύτερους χάρτες γονιδιακής δραστηριότητας στον ανθρώπινο προμετωπιαίο φλοιό και τον έκανε εξώφυλλο τον περασμένο Σεπτέμβριο με τίτλο: “States of Mind”, περιγράφοντάς τον ως ένα νέο «παράθυρο» στον ανθρώπινο εγκέφαλο.
Οι γενετικές μελέτες έχουν εντοπίσει χιλιάδες παραλλαγές DNA που συνδέονται με τον κίνδυνο για διάφορες ασθένειες.
Αλλά ένα γενετικό εύρημα από μόνο του δεν λέει όλη την ιστορία.
Αν μια παραλλαγή αυξάνει τον κίνδυνο για σχιζοφρένεια, για παράδειγμα, πρέπει να ξέρουμε πού δρα, σε ποιο κύτταρο, σε ποιο γονίδιο, σε ποια χρονική στιγμή και ποιο βιολογικό μονοπάτι επηρεάζει.
Μία από τις τρεις εργασίες στο Nature ακολουθώντας αυτή την προσέγγιση, σύνδεσε γενετικό ρίσκο με γονιδιακή δραστηριότητα σε συγκεκριμένους κυτταρικούς τύπους. Οι ερευνητές αναφέρουν ότι έτσι μπορούν να αποκαλυφθούν συσχετίσεις γονιδίου-χαρακτηριστικού που δεν είναι ορατές όταν ο εγκέφαλος αντιμετωπίζεται ως ενιαίος ιστός.
Η αλλαγή στη λογική είναι κομβική, γιατί δεν ψάχνουμε πλέον μόνο ποια γονίδια σχετίζονται με τη νόσο. Ψάχνουμε ποια κύτταρα χρησιμοποιούν αυτά τα γονίδια, πώς αλλάζει η λειτουργία τους και πώς αυτές οι αλλαγές μπορεί να συνδέονται με συγκεκριμένα χαρακτηριστικά της νόσου.
Το PsychAD δεν σταμάτησε στη δημιουργία του χάρτη.
Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μεθόδους βιοπληροφορικής και τεχνητή νοημοσύνη για να αναζητήσουν μοτίβα μέσα σε αυτά τα τεράστια datasets.
Και εδώ εμφανίζεται ένα από τα πιο ενδιαφέροντα εργαλεία της συγκεκριμένης προσπάθειας, το PASCode (από το Phenotype Associated Single Cell encoder).
Η ιδέα είναι σχετικά απλή.
Αντί το PasCode να κοιτάζει απλώς αν ένα γονίδιο είναι περισσότερο ή λιγότερο ενεργό, προσπαθεί να συνδέσει το μοριακό προφίλ ενός συγκεκριμένου κυττάρου με ένα συγκεκριμένο φαινοτυπικό χαρακτηριστικό της νόσου.
Για παράδειγμα στο Αλτσχάιμερ, συνδέει την εξέλιξη της παθολογίας, τη γνωστική ανθεκτικότητα ή την παρουσία νευροψυχιατρικών συμπτωμάτων, όπως η κατάθλιψη και η διέγερση.
«Το PasCode εντοπίζει μοριακά χαρακτηριστικά που σχετίζονται με τη νόσο και τα συμπτώματα αλλά αυτές οι συσχετίσεις δεν αποδεικνύουν από μόνες τους τι προκαλεί τη νόσο», διευκρινίζει ο Ρούσσος.
Για να το κάνει αυτό το PASCode χρησιμοποιεί ένα μοντέλο νευρωνικού δικτύου που μαθαίνει συσχετίσεις ανάμεσα στα μοριακά χαρακτηριστικά των κυττάρων και στις φαινοτυπικές κατηγορίες που εξετάζουν οι ερευνητές. Στη συνέχεια υπολογίζει για κάθε κύτταρο ένα σκορ συσχέτισης με ένα συγκεκριμένο φαινότυπο.
Στο πλαίσιο του PsychAD, το PASCode επικεντρώθηκε σε 584 δωρητές και σε διαφορετικές αντιθέσεις που σχετίζονται με την Αλτζχάιμερ, την εξέλιξη της παθολογίας, τη γνωστική ανθεκτικότητα και νευροψυχιατρικά χαρακτηριστικά.
Το αποτέλεσμα ήταν να εντοπιστούν περίπου 1,5 εκατομμύρια κύτταρα των οποίων τα μοριακά χαρακτηριστικά παρουσίαζαν συσχέτιση με συγκεκριμένα χαρακτηριστικά του Αλτζχάιμερ και των σχετικών φαινοτύπων.
Αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία γιατί ανάμεσα σε δυο ανθρώπους με Αλτζχάιμερ, ο ένας μπορεί να εμφανίσει γνωστική έκπτωση, ενώ ο άλλος κατάθλιψη, διέγερση ή ψύχωση.
«Δύο άνθρωποι με την ίδια διάγνωση μπορεί να έχουν διαφορετικές βιολογικές διαταραχές και διαφορετική πορεία. Με το PsychAD προσπαθούμε να καταλάβουμε ποια κύτταρα επηρεάζονται, ποιες μοριακές διεργασίες αλλάζουν και ποιες συνδέονται με συγκεκριμένα συμπτώματα. Μας ενδιαφέρει επίσης γιατί ορισμένοι άνθρωποι διατηρούν τις γνωστικές τους λειτουργίες παρά την παρουσία σημαντικής παθολογίας στον εγκέφαλο. Στόχος μας είναι αυτή η γνώση να μας βοηθήσει να αναπτύξουμε πιο στοχευμένες θεραπείες, προσαρμοσμένες στη βιολογία του κάθε ασθενούς», λέει ο Ρούσσος.
Τα δεδομένα του PsychAD αρχίζουν να επιτρέπουν στους ερευνητές να θέτουν ακριβώς την παραπάνω ερώτηση.
Εδώ η προσέγγιση μπορεί να είναι ακόμη πιο σημαντική, γιατί δεν υπάρχει ένα μοναδικό «γονίδιο της σχιζοφρένειας». Η γενετική της διαταραχής είναι πολυπαραγοντική και περιλαμβάνει πολλές παραλλαγές.
Το πρόβλημα για τους επιστήμονες είναι να μετατρέψουν έναν τεράστιο κατάλογο γενετικών συσχετίσεων σε βιολογία. Ποιο κύτταρο επηρεάζεται; Ποια γονίδια αλλάζουν; Πώς αλλάζει η λειτουργία του κυττάρου; Και πώς συνδέονται αυτές οι αλλαγές με τα συμπτώματα;
Το PsychAD προσφέρει ένα πλαίσιο για να αρχίσουν να απαντώνται αυτά τα ερωτήματα συγκρίνοντας πολλές διαφορετικές ασθένειες στο ίδιο σύστημα και στην ίδια περιοχή του εγκεφάλου. Ο Άτλαντας περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων, δεδομένα από ανθρώπους με σχιζοφρένεια και διπολική διαταραχή.
Και ίσως εδώ βρίσκεται μία από τις μεγαλύτερες δυνατότητες του έργου: να ανακαλύψουμε όχι μόνο τι κάνει διαφορετική κάθε ασθένεια, αλλά και τι μοιράζονται μεταξύ τους διαφορετικές ασθένειες.
Μία από τις πιο ενδιαφέρουσες παρατηρήσεις του έργου αφορά ακόμη και τους ανθρώπους χωρίς διαγνωσμένη ασθένεια.
Οι ερευνητές ανέλυσαν τον προμετωπιαίο φλοιό ανθρώπων από τη βρεφική ηλικία μέχρι τα βαθιά γηρατειά και βρήκαν διαφορετικές φάσεις μοριακής αλλαγής, μια περίοδο έντονου remodeling κατά την ανάπτυξη, μια σχετικά σταθερή περίοδο στη μέση ηλικία και μια νέα φάση αλλαγών περίπου μετά τα 65.
Αυτές οι αλλαγές δεν ήταν ίδιες σε όλους τους τύπους κυττάρων. Κάποια κύτταρα εμφάνισαν αλλαγές που συνδέονται με ανοσολογική δραστηριότητα, με απόκριση στο στρες και με κιρκάδιους ρυθμούς.
Αυτό δίνει στους επιστήμονες κάτι εξαιρετικά χρήσιμο, έναν χάρτη αναφοράς της φυσιολογικής γήρανσης, που χωρίς αυτόν, είναι δύσκολο να πεις αν μια μοριακή αλλαγή σε έναν εγκέφαλο με Αλτζχάιμερ είναι αποτέλεσμα της ασθένειας ή απλώς μέρος της φυσιολογικής γήρανσης.
Ο καθηγητής Ρούσσος είναι κύριος συγγραφέας και στις 12 εργασίες του PsychAD.
Το ίδιο το Mount Sinai περιγράφει το έργο ως μια πολυεπιστημονική προσπάθεια που ξεκίνησε το 2019 και συνδυάζει γενετική, single-cell genomics και πληροφορίες για τη γήρανση και τις εγκεφαλικές ασθένειες.
Η φιλοσοφία του έργου είναι: «να συνδεθεί η γενετική παραλλαγή με το κύτταρο και το κύτταρο με την ασθένεια».
Και εδώ χρειάζεται να διευκρινιστεί πως το PsychAD δεν υπόσχεται ότι αύριο θα κυκλοφορήσει νέο φάρμακο για τη σχιζοφρένεια ή το Αλτζχάιμερ, ούτε ότι οι επιστήμονες θα βρουν μία μοναδική αιτία για αυτές τις ασθένειες.
Αυτό που δημιούργησαν είναι κυρίως μια υποδομή παραγωγής γνώσης. Έναν τεράστιο χάρτη πάνω στον οποίο μπορούν να στηριχθούν επόμενες μελέτες.
«Εδώ θα ήθελα να προσθέσω πως καθοριστική ήταν η γενναιοδωρία των δωρητών εγκεφαλικού ιστού και των οικογενειών τους, όπως και η πολυετής δουλειά των τραπεζών εγκεφάλου και των ερευνητικών ομάδων που συνέλεξαν τις κλινικές και νευροπαθολογικές πληροφορίες», λέει ο Έλληνας επιστήμονας.
Τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας των ΗΠΑ χαρακτηρίζουν την προσπάθεια ως βάση για την αναζήτηση νέων στόχων ακριβείας για διάγνωση και θεραπεία, ενώ το PsychAD έχει σχεδιαστεί ώστε τα datasets και τα εργαλεία του να είναι ανοικτά και σε άλλους ερευνητές.
Με άλλα λόγια ο χάρτης δεν είναι η θεραπεία, αλλά χωρίς αυτόν είναι πολύ πιο δύσκολο να ξέρεις πού να ψάξεις για θεραπεία.
Για περισσότερα από 100 χρόνια, η ψυχιατρική βασίστηκε κυρίως στην παρατήρηση συμπεριφοράς, σκέψης, συναισθήματος, συμπτωμάτων.
Τώρα η τεχνολογία επιτρέπει κάτι διαφορετικό. Να κατέβουμε κάτω από το επίπεδο του συμπτώματος και να κατανοήσουμε τα κύτταρα και τις βιολογικές διεργασίες που συνδέονται με τα συμπτώματα.
Το PsychAD είναι ένα από τα πιο φιλόδοξα εγχειρήματα αυτής της αλλαγής.
Και υπάρχει και κάτι σχεδόν παράδοξο σε όλο αυτό.
Για να καταλάβουμε τον εγκέφαλο χρειάστηκε πρώτα να τον διαλύσουμε κυριολεκτικά, ως το κύτταρο.
Και τώρα, κοιτάζοντας εκατομμύρια από αυτά τα κύτταρα μαζί, ίσως αρχίζουμε για πρώτη φορά να ξαναβλέπουμε ολόκληρη την εικόνα.
Με την εγγραφή σας, συμφωνείτε με τους Όρους Χρήσης μας (συμπεριλαμβανομένης της παραίτησης από ομαδικές αγωγές και των διατάξεων διαιτησίας) και αναγνωρίζετε την Πολιτική Απορρήτου μας.
