Στα εργαστήρια του Τεχνολογικού Ινστιτούτου της Μασαχουσέτης (MIT), μια ερευνητική ομάδα με επικεφαλής τη Χριστίνα Καραβασίλη, επίκουρη καθηγήτρια στο Τμήμα Φαρμακευτικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης και πρώην μεταδιδακτορική ερευνήτρια του MIT, αναζητούσε έναν τρόπο να λύσει ένα πρόβλημα που ταλαιπωρεί τη φαρμακευτική επιστήμη εδώ και δεκαετίες: πώς μπορούν μεγάλα βιολογικά φάρμακα, όπως τα θεραπευτικά αντισώματα να φτάσουν στον οισοφάγο χωρίς ενέσεις και χωρίς ενδοφλέβιες εγχύσεις.
Η απάντηση ήρθε με τη μορφή μιας παχύρευστης υδρογέλης.
Για να την αναπτύξουν, οι ερευνητές δημιούργησαν αρχικά μια πρωτοποριακή πλατφόρμα χορήγησης φαρμάκων που ονόμασαν OTiS (από τα αρχικά Oesophageal Tissue Screening), και την οποία παρουσίασαν στο Nature Biomedical Engineering
Αν τα αποτελέσματα επιβεβαιωθούν στις κλινικές δοκιμές που θα ακολουθήσουν, η εργασία της Χριστίνας Καραβασίλη και των συνεργατών της στο MIT ίσως αποτελέσει την αρχή μιας νέας εποχής στη χορήγηση βιολογικών φαρμάκων πολύ πέρα από την ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα.
Πρόκειται για ένα σύστημα που μιμείται τις πραγματικές συνθήκες του οισοφάγου και επιτρέπει τη γρήγορη αξιολόγηση εκατοντάδων διαφορετικών φαρμακευτικών συνδυασμών.
Η ομάδα τοποθέτησε οισοφαγικό ιστό ανάμεσα σε ειδικά σχεδιασμένες κατακόρυφες πλάκες μέσα στο εργαστήριο και κατάφερε να αναπαραγάγει τόσο την επίδραση της βαρύτητας όσο και τη φυσική ροή υγρών που συμβαίνει κατά την κατάποση.
«Εξετάσαμε περίπου εκατό διαφορετικές χημικές οντότητες από διαφορετικές κατηγορίες εκδόχων αναζητώντας ουσίες και συνδυασμούς που θα μπορούσαν να αυξήσουν τη διαπερατότητα του οισοφαγικού ιστού χωρίς να διαταράξουν την ακεραιότητά του. Τελικά εντοπίσαμε έναν ιδιαίτερα αποτελεσματικό συνδυασμό δύο χολικών αλάτων, του χηνοδεοξυχολικού νατρίου και του χολικού νατρίου», λέει στο WIRED Greece η καθηγήτρια, η οποία είναι η πρώτη συγγραφέας της μελέτης.
Το αποτέλεσμα ξεπέρασε κάθε προσδοκία. Σε πειράματα με ένα πρότυπο μακρομόριο βάρους 4 kDa, ο συνδυασμός αύξησε τη μεταφορά του μακρομορίου μέσα από τον οισοφαγικό βλεννογόνο κατά 876 φορές σε σχέση με την ίδια υδρογέλη χωρίς τα χολικά άλατα.
Υπήρχε όμως ένα δεύτερο εμπόδιο. Ακόμη κι αν το φάρμακο μπορούσε να διαπεράσει τον ιστό, έπρεπε να παραμείνει στον οισοφάγο αρκετή ώρα για να μπορέσει να δράσει.
«Ο οισοφάγος δεν είναι ένα φιλικό περιβάλλον για φάρμακα. Αποτελεί μία από τις δυσκολότερες περιοχές του ανθρώπινου σώματος για στοχευμένη φαρμακευτική παρέμβαση εξαιτίας της βιολογικής του κατασκευής», εξηγεί η Ελληνίδα επιστήμονας.
Κάθε τι που καταπίνουμε διαπερνά το όργανο σε λιγότερο από 14 δευτερόλεπτα. Η βαρύτητα, το σάλιο και οι φυσικοί μηχανισμοί καθαρισμού απομακρύνουν γρήγορα οποιαδήποτε ουσία από την επιφάνειά του. Ταυτόχρονα, ο οισοφαγικός βλεννογόνος αποτελείται από ένα πολυστρωματικό πλακώδες μη κερατινοποιημένο επιθήλιο που λειτουργεί σαν σχεδόν αδιαπέραστο τείχος απέναντι στα φάρμακα, ειδικά στα μεγάλα βιολογικά μόρια.
«Το πρόβλημα γίνεται ιδιαίτερα εμφανές στην ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα, γνωστή ως EoE, που είναι μια χρόνια ανοσο-μεσολαβούμενη φλεγμονώδης νόσος η οποία προκαλεί δυσκολία στην κατάποση, πόνο στο στήθος, καούρες και ενσφήνωση τροφής, δηλαδή αίσθημα ότι η τροφή “κολλάει” στον οισοφάγο. Τα συμπτώματα επηρεάζουν δραματικά την καθημερινότητα των ασθενών, μετατρέποντας πολλές φορές ακόμη και ένα απλό γεύμα σε δοκιμασία», λέει η κα. Καραβασίλη.
Η λύση βρέθηκε
Για να λύσουν αυτό το πρόβλημα, οι ερευνητές στράφηκαν στην ι-καραγενάνη, έναν πολυσακχαρίτη που χρησιμοποιείται ευρέως στη βιομηχανία τροφίμων ως πηκτικός και σταθεροποιητικός παράγοντας και δημιούργησαν μια παχύρρευστη υδρογέλη με εξαιρετικές βλεννοπροσκολλητικές ιδιότητες.
Η νέα φόρμουλα, που ονομάστηκε Oeso-gel, συμπεριφερόταν σαν ένα λεπτό προστατευτικό στρώμα που κολλούσε στην επιφάνεια του οισοφάγου.
Η ερευνητική αυτή τεχνολογία έχει ήδη οδηγήσει στην κατάθεση αίτησης για χορήγηση διπλώματος ευρεσιτεχνίας, στοιχείο που αποτυπώνει και τη μεταφραστική της προοπτική.
Σε εργαστηριακές δοκιμές το τζελ παρέμεινε στον ιστό για τουλάχιστον τέσσερις ώρες παρά τη συνεχή προσομοιωμένη ροή σάλιου και την επίδραση της βαρύτητας.
Τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν και σε χοίρους, οι οποίοι τοποθετήθηκαν σε ημιόρθια θέση ώστε να προσεγγίζουν όσο το δυνατόν περισσότερο την ανθρώπινη ανατομία. Ακόμη και τέσσερις ώρες μετά τη χορήγηση, το τζελ συνέχιζε να καλύπτει μεγάλες περιοχές του οισοφάγου.
«Η παραμονή αυτή του τζελ στον οισοφάγο είναι εντυπωσιακή αν αναλογιστεί κανείς ότι προηγούμενες τεχνολογίες στοχευμένης χορήγησης μπορούσαν να παραμείνουν στον οισοφάγο για περίπου 15 λεπτά», συμπληρώνει η καθηγήτρια.
Ακόμη πιο ενδιαφέρων ήταν ο τρόπος με τον οποίο λειτουργεί η νέα σύνθεση. Τα χολικά άλατα φαίνεται ότι δεσμεύουν προσωρινά ιόντα ασβεστίου τα οποία είναι απαραίτητα για τη διατήρηση των συνδέσεων ανάμεσα στα κύτταρα του επιθηλίου. Με αυτόν τον τρόπο δημιουργείται ένα παροδικά πιο «χαλαρό» δίκτυο κυτταρικών επαφών, επιτρέποντας σε μεγάλα μόρια να περάσουν ανάμεσα στα κύτταρα και να φτάσουν βαθύτερα στον ιστό.
Το κρίσιμο στοιχείο ήταν ότι η επίδραση ήταν παροδική και αναστρέψιμη. Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι οι κυτταρικές συνδέσεις επανέρχονταν στη φυσιολογική τους κατάσταση έως την τρίτη ημέρα μετά τη χορήγηση της φαρμακομορφής.
Παράλληλα, δεν εντοπίστηκαν ενδείξεις τοξικότητας ή μόνιμης βλάβης στον οισοφαγικό βλεννογόνο, στοιχείο που ενισχύει τις προοπτικές μελλοντικής κλινικής αξιοποίησης της τεχνολογίας.
Και τότε ήρθε η μεγάλη δοκιμή
Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν το infliximab, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία της νόσου του Crohn, της ελκώδους κολίτιδας και της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Σήμερα το φάρμακο χορηγείται μόνο μέσω εγχύσεων και μπορεί να συνοδεύεται από παρενέργειες που σχετίζονται με τη συστηματική ανοσοκαταστολή.
Οι ερευνητές έδειξαν ότι το infliximab μπορούσε να απορροφηθεί αποτελεσματικά από τον οισοφαγικό βλεννογόνο όταν χορηγούνταν τοπικά μέσω του Oeso-gel.
Ακόμη πιο σημαντικό, το αντίσωμα παρέμενε ανιχνεύσιμο στον βλεννογόνο έως και τρεις ημέρες μετά τη χορήγηση, ενώ εντοπίστηκε στις ίδιες περιοχές του βλεννογόνου όπου ανιχνεύθηκε και ο μοριακός του στόχος, ο TNF.
«Με άλλα λόγια, το φάρμακο όχι μόνο έφτανε στο σημείο όπου έπρεπε να δράσει, αλλά παρέμενε εκεί αρκετό χρόνο δημιουργώντας τις προϋποθέσεις για τοπική φαρμακολογική δράση, κάτι που θα πρέπει να αξιολογηθεί σε μελλοντικές κλινικές μελέτες», προσθέτει η Δρ Καραβασίλη
Αυτό το εύρημα αποκτά ιδιαίτερη σημασία για την ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα. Παρότι ο TNF θεωρείται σημαντικός παράγοντας της φλεγμονώδους διαδικασίας στη νόσο, οι προηγούμενες προσπάθειες θεραπείας με συστηματική χορήγηση infliximab είχαν περιορισμένα αποτελέσματα.
Οι διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές για την πάθηση παραμένουν περιορισμένες. Σήμερα, τα μοναδικά εγκεκριμένα από τον FDA φάρμακα για τη διαχείριση της νόσου είναι η βουδεσονίδη σε παχύρρευστη πόσιμη μορφή και το dupilumab, ένα ενέσιμο βιολογικό φάρμακο.
Παρότι τα φάρμακα δρουν αποτελεσματικά, παρουσιάζουν σημαντικούς περιορισμούς. Η διακοπή των τοπικών στεροειδών συνδέεται συχνά με υποτροπή της νόσου, ενώ οι ενέσιμες θεραπείες μπορεί να επηρεάζουν αρνητικά τη συμμόρφωση των ασθενών, ιδιαίτερα παιδιών η νέων.
Η τοπική χορήγηση απευθείας στον οισοφάγο θα μπορούσε να αλλάξει αυτή την εξίσωση, επιτρέποντας υψηλές συγκεντρώσεις του φαρμάκου ακριβώς εκεί όπου χρειάζεται.
Καθ’ οδόν προς κλινική εφαρμογή
Παρότι τα αποτελέσματα είναι εξαιρετικά ενθαρρυντικά, οι ίδιοι οι ερευνητές αναγνωρίζουν ότι η απόσταση μέχρι την κλινική εφαρμογή παραμένει σημαντική.
Τα πειράματα πραγματοποιήθηκαν σε χοίρους υπό καταστολή, γεγονός που μπορεί να επηρεάζει τη φυσιολογική κινητικότητα του οισοφάγου.
Επιπλέον, υπάρχουν ανατομικές και λειτουργικές διαφορές μεταξύ ανθρώπου και χοίρου που ενδέχεται να επηρεάσουν τον χρόνο παραμονής της υδρογέλης στον οισοφάγο ή τη συμπεριφορά της κατά την κατάποση.
Για πρώτη φορά, μια πόσιμη και μη επεμβατική πλατφόρμα κατάφερε να παραμείνει για σημαντικό χρόνο στον οισοφάγο και να ανοίξει προσωρινά και με ασφάλεια το επιθηλιακό φράγμα.
Οι μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να εξετάσουν πώς αλληλεπιδρά η φόρμουλα με τη φυσιολογική περισταλτικότητα του ανθρώπινου οισοφάγου και ποιο είναι το βέλτιστο επίπεδο ιξώδους ώστε να εξασφαλίζεται τόσο η αποτελεσματικότητα όσο και η άνεση των ασθενών.
Ωστόσο, παρά τις προκλήσεις, η σημασία της ανακάλυψης είναι δύσκολο να αγνοηθεί. Για πρώτη φορά, μια πόσιμη και μη επεμβατική πλατφόρμα κατάφερε να παραμείνει για σημαντικό χρόνο στον οισοφάγο και να ανοίξει προσωρινά και με ασφάλεια το επιθηλιακό φράγμα
Αν τα αποτελέσματα επιβεβαιωθούν στις κλινικές δοκιμές που θα ακολουθήσουν, η εργασία της Χριστίνας Καραβασίλη και των συνεργατών της στο MIT ίσως αποτελέσει την αρχή μιας νέας εποχής στη χορήγηση βιολογικών φαρμάκων πολύ πέρα από την ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα.
Στο μέλλον ίσως χρησιμοποιηθεί για τη χορήγηση άλλων αντισωμάτων, πρωτεϊνών ή πεπτιδίων, δημιουργώντας μια εντελώς νέα κατηγορία μη επεμβατικών θεραπειών για παθήσεις του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος.
Η εν λόγω μελέτη αποτελεί σίγουρα ένα από τα πιο εντυπωσιακά βήματα που έχουν γίνει τα τελευταία χρόνια στον χώρο της στοχευμένης χορήγησης βιολογικών φαρμάκων. Και ταυτόχρονα αποτελεί μια υπενθύμιση ότι η ελληνική επιστημονική παρουσία μπορεί να βρίσκεται στην πρώτη γραμμή παγκόσμιων ερευνητικών προσπαθειών.
