Υπάρχει μια λέξη που ο Γιώργος Σκρέτας χρησιμοποιεί συχνά όταν μιλάει για την έρευνά του στις πρωτεΐνες: «Τσαλάκωμα».
«Οι πρωτεΐνες μας “τσαλακώνονται” και αυτό δημιουργεί ένα σωρό προβλήματα», λέει κατηγορηματικά στο Wired Greece.
Οι πρωτεΐνες είναι οι μοριακές μηχανές των κυττάρων και, για να λειτουργήσουν σωστά, εκτός από τη σωστή αλληλουχία αμινοξέων, πρέπει να αποκτήσουν και τη σωστή τρισδιάστατη μορφή. Όταν αυτό δεν συμβαίνει, μια πρωτεΐνη μπορεί να χάσει τη φυσιολογική της λειτουργία, να αλληλεπιδράσει με άλλες πρωτεΐνες και να σχηματίσει μη φυσιολογικά συσσωματώματα.
Έτσι ένα πρόβλημα μοριακής γεωμετρίας μπορεί να μετατραπεί σε ασθένεια.
«Πάνω από εκατό παθολογικές καταστάσεις όπως η νόσος Alzheimer, η Parkinson, η πλάγια μυατροφική σκλήρυνση, ο διαβήτης τύπου 2, η συστημική αμυλοείδωση αλλά και η κυστική ίνωση συνδέονται με κάποιο τρόπο με προβλήματα στην αναδίπλωση και τη διαχείριση των πρωτεϊνών», συμπληρώνει.
Ο Γιώργος Σκρέτας είναι Χημικός Μηχανικός, Διευθυντής του Ινστιτούτου Βιοκαινοτομίας στο Ερευνητικό Κέντρο Βιοϊατρικών Επιστημών «Αλέξανδρος Φλέμινγκ», Συνεργαζόμενος Ερευνητής του Ινστιτούτου Χημικής Βιολογίας στο Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών και συνιδρυτής και CEO της ResQ Biotech.
Κινείται στη διεπαφή της βασικής βιολογίας, της μηχανικής, της ανακάλυψης φαρμάκων και της επιχειρηματικότητας.
Και ξεκινά από μια φαινομενικά απλή ερώτηση: «τι γίνεται όταν μια πρωτεΐνη πάρει τον λάθος δρόμο;»
Την καταστρέφουμε ή αλλάζουμε τη μοίρα της;
Η λογική της κλασικής φαρμακολογίας είναι εντοπίζουμε έναν μοριακό στόχο που εμπλέκεται σε μια ασθένεια και αναζητούμε ένα μόριο που μπορεί να εμποδίσει ή να τροποποιήσει τη λειτουργία του.
Στις λανθασμένα διπλωμένες πρωτεΐνες όμως, τα πράγματα είναι πιο σύνθετα.
«Μια προφανής θεραπευτική προσέγγιση για μια προβληματική πρωτεΐνη είναι να εμποδίσεις τη δράση της, να αποτρέψεις τη συσσώρευσή της ή να βοηθήσεις το κύτταρο να την απομακρύνει», εξηγεί ο Σκρέτας.
«Υπάρχει όμως και μια άλλη δυνατότητα: αντί να την καταστρέψεις, να προσπαθήσεις να αλλάξεις τη συμπεριφορά της. Να της δώσεις, κατά κάποιον τρόπο, μια δεύτερη ευκαιρία».
Η βιολογία γνωρίζει αυτή τη λογική.
Τα κύτταρα διαθέτουν μοριακούς «συνοδούς» (molecular chaperones), που βοηθούν πρωτεΐνες να αποκτήσουν ή να διατηρήσουν τη σωστή μορφή, αλλά υπάρχουν και μικρά μόρια (pharmacological chaperones), που σε συγκεκριμένες περιπτώσεις, σταθεροποιούν μια πρωτεΐνη σε πιο λειτουργική κατάσταση.
Το δύσκολο είναι να ανακαλυφθούν τέτοια μόρια.
Η πρόκληση γίνεται ακόμη μεγαλύτερη στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες, καθώς πρωτεΐνες όπως η tau και η α-synuclein ανήκουν στις λεγόμενες intrinsically disordered proteins που δεν διαθέτουν μία μοναδική, σταθερή τρισδιάστατη δομή, αλλά αλλάζουν διαμορφώσεις.
Στο κλασικό drug discovery αναζητείται συχνά σε μια πρωτεΐνη μια σχετικά σταθερή «τσέπη» όπου μπορεί να προσδεθεί ένα μόριο. Στις intrinsically disordered proteins, μπορεί να μην υπάρχει μια μόνιμη και καλά καθορισμένη θέση δέσμευσης ή να εμφανίζεται μόνο παροδικά.
«Δεν προσπαθείς λοιπόν να βρεις απλώς ένα μόριο που ταιριάζει σε μία συγκεκριμένη δομή», εξηγεί ο Σκρέτας, αλλά «να επηρεάσεις ένα δυναμικό σύνολο καταστάσεων μετακινώντας την ισορροπία προς εκείνες τις καταστάσεις που είναι λιγότερο επιρρεπείς στο να γίνουν παθολογικές».
Ψάχνεις επομένως, ένα μόριο που αλλάζει τη συμπεριφορά μιας πρωτεΐνης μέσα στο πραγματικό βιολογικό περιβάλλον.
Και εδώ το κρίσιμο ερώτημα δεν είναι μόνο αν το μόριο «δένεται», αλλά αν «δουλεύει».
Κατά την ανακάλυψη φαρμάκων συχνά μελετώνται απομονωμένα μόρια. Μια πρωτεΐνη βρίσκεται σε ένα δοκιμαστικό σύστημα και ελέγχεται αν ένα υποψήφιο φάρμακο μπορεί να προσδεθεί πάνω της ή να επηρεάσει κάποια λειτουργία της.
Εσωκυτταρικά όμως, μια πρωτεΐνη περιβάλλεται από χιλιάδες άλλα μόρια, αλληλεπιδρά μαζί τους, μεταφέρεται, τροποποιείται και αποικοδομείται, ενώ μπορεί να βρεθεί σε διαφορετικά μικροπεριβάλλοντα.
Το ίδιο κύτταρο αποφασίζει διαρκώς τι θα κάνει μαζί της, αν θα προσπαθήσει να την ξαναδιπλώσει, την απομονώσει, τη μεταφέρει ή την καταστρέψει. Το σύνολο αυτών των μηχανισμών ονομάζεται proteostasis, δηλαδή η διατήρηση της ισορροπίας και της ποιότητας του πρωτεϊνικού κόσμου του κυττάρου.
«Όσο αυτό το δίκτυο λειτουργεί αποτελεσματικά, το κύτταρο μπορεί να αντιμετωπίζει μεγάλο αριθμό προβληματικών πρωτεϊνών», λέει ο Σκρέτας.
«Το πρόβλημα αρχίζει όταν η ισορροπία διαταράσσεται. Και αυτό φαίνεται να συμβαίνει, μεταξύ άλλων, καθώς γερνάμε».
Εδώ βρίσκεται και μια πιθανή σύνδεση ανάμεσα στη γήρανση και στις ασθένειες του protein misfolding. Καθώς γερνάμε, ίσως δεν δημιουργούνται μόνο περισσότερες προβληματικές πρωτεΐνες, αλλά μειώνεται και η ικανότητα του κυττάρου να τις διαχειρίζεται.
Στο εσωτερικό του κυττάρου πολλά μόρια οργανώνονται σε δυναμικά μικροπεριβάλλοντα (biomolecular condensates), σε προσωρινές «γειτονιές» δημιουργώντας διαφορετικές τοπικές συνθήκες.
«Μέσα σε ένα τέτοιο μικροπεριβάλλον μια πρωτεΐνη μπορεί να έχει διαφορετικές πιθανότητες να αλληλεπιδράσει με άλλα μόρια, να παραμείνει διαλυτή ή να αρχίσει να συσσωματώνεται», εξηγεί ο Σκρέτας.
Αυτές οι «γειτονιές» μπορούν να λειτουργούν προστατευτικά και να οργανώνουν κυτταρικές διεργασίες ή να ευνοούν τον σχηματισμό παθολογικών συσσωματωμάτων.
Το κρίσιμο ερώτημα είναι πότε μια φυσιολογική και αναστρέψιμη κατάσταση περνά το όριο και μετατρέπεται σε παθολογία.
Ο Σκρέτας και η ομάδα του δεν ψάχνουν την απάντηση μόνο σε ένα νέο είδος μορίων, αλλά και με έναν διαφορετικό τρόπο αναζήτησης.
Στο εργαστήριο χρησιμοποιούν τροποποιημένα βακτήρια, κυρίως E. coli, ως ζωντανές πλατφόρμες ανακάλυψης, μετατρέποντας το ίδιο το κύτταρο σε μια βιολογική μηχανή αναζήτησης φαρμάκων.
Τα βακτήρια μπορούν να παράγουν τεράστιες βιβλιοθήκες διαφορετικών μορίων, μεταξύ άλλων κυκλικών πεπτιδίων (κυκλικών αλυσίδων αμινοξέων), ενώ ταυτόχρονα, μέσα τους μπορεί να δημιουργηθεί μια προβληματική πρωτεϊνική κατάσταση.
Το ερώτημα μετατοπίζεται έτσι από το «ποιο μόριο συνδέεται καλύτερα με μια πρωτεΐνη;» στο «ποιο μόριο μπορεί πραγματικά να σώσει το κύτταρο από το πρόβλημα που δημιουργεί αυτή η πρωτεΐνη;».
Αυτό ο Σκρέτας το περιγράφει ως functional drug discovery: η επιλογή γίνεται με βάση τη λειτουργία.
«Ένα μόριο μπορεί να είναι εξαιρετικό σε ένα βιοχημικό πείραμα και να αποτύχει όταν το βάλεις μέσα σε ένα ζωντανό κύτταρο, πόσω μάλλον σε έναν ολόκληρο οργανισμό», λέει ο ίδιος.
«Εμείς προσπαθούμε να εισαγάγουμε τη βιολογική πολυπλοκότητα πολύ νωρίτερα στη διαδικασία ανακάλυψης».
Η αρχική ερευνητική δουλειά της ομάδας εφαρμόστηκε σε πρωτεΐνες που σχετίζονται με νευροεκφυλιστικές νόσους όπως η Alzheimer και η ALS. Στη συνέχεια αναπτύχθηκαν συστήματα που επιτρέπουν screening πολύ μεγάλου αριθμού μορίων.
Η ίδια ιδέα μεταφέρθηκε αργότερα στη ResQ Biotech, η οποία ιδρύθηκε ως εταιρεία-τεχνοβλαστός με στόχο να μετατρέψει την ερευνητική πλατφόρμα σε τεχνολογία ανακάλυψης υποψήφιων θεραπευτικών μορίων.
Ανάμεσα στα μόρια που εξετάζει η ομάδα βρίσκονται τα κυκλικά πεπτίδια, τα οποία μπορούν να είναι πιο σταθερά από αντίστοιχα γραμμικά πεπτίδια και να αλληλεπιδρούν με πρωτεϊνικές επιφάνειες που συχνά είναι δύσκολο να στοχευθούν με κλασικά μικρά μόρια.
Ο πιθανός χώρος αυτών των μορίων όμως, είναι ασύλληπτα μεγάλος. Ακόμη και εκατομμύρια ή δισεκατομμύρια διαφορετικές εκδοχές αποτελούν μόνο ένα μικροσκοπικό τμήμα όσων είναι θεωρητικά δυνατά.
Και εδώ μπαίνει η τεχνητή νοημοσύνη.
«Όχι για να καταργήσει το πείραμα, αλλά για να μειώσει δραστικά τον χώρο μέσα στον οποίο πρέπει να ψάξουμε», λέει ο Σκρέτας.
Ένα λειτουργικό screening σε ζωντανά κύτταρα παράγει δεδομένα για μόρια που λειτουργούν και για μόρια που δεν λειτουργούν. Ένας αλγόριθμος μαθαίνει από αυτά και υποδεικνύει ποιες νέες περιοχές του τεράστιου μοριακού χώρου αξίζει να εξεταστούν. Τα νέα πειράματα παράγουν νέα δεδομένα και δημιουργείται ένας κύκλος: πείραμα → δεδομένα → πρόβλεψη → νέο πείραμα.
Ίσως αυτή να είναι μία από τις σημαντικότερες συνεισφορές της AI στο drug discovery: να βοηθά τους επιστήμονες να θέτουν καλύτερα ερωτήματα.
Η απόσταση ανάμεσα σε ένα μόριο που φαίνεται ενδιαφέρον στο εργαστήριο και σε ένα φάρμακο είναι τεράστια, ειδικά στις ασθένειες του protein misfolding.
«Το ότι εμποδίζεις μια πρωτεΐνη να συσσωματωθεί δεν σημαίνει αυτομάτως ότι θεραπεύεις μια ασθένεια», λέει ο Σκρέτας.
Ακόμη κι αν ένα μόριο επηρεάσει την ισορροπία μιας πρωτεΐνης προς την επιθυμητή κατεύθυνση, πρέπει να φτάσει στον κατάλληλο ιστό, στη σωστή συγκέντρωση για τον απαιτούμενο χρόνο και χωρίς σοβαρές παρενέργειες, για να προσφέρει τελικά πραγματικό θεραπευτικό όφελος.
Η ResQ Biotech αναπτύσσει σήμερα προγράμματα τα οποία στοχεύουν πρωτεΐνες που συνδέονται με σοβαρές νευροεκφυλιστικές νόσους, με βασικότερη την tau. Η δουλειά ωστόσο, βρίσκεται ακόμη σε προκλινικό στάδιο.
«Δεν ανακοινώνουμε μια θεραπεία, αλλά δοκιμάζουμε μια διαφορετική λογική στην ανακάλυψη θεραπευτικών μορίων», λέει ο Σκρέτας.
Η ιδέα πάντως, ότι μπορείς να «διασώσεις» τη λειτουργία μιας προβληματικής πρωτεΐνης έχει ήδη μεταφραστεί σε πραγματικά φάρμακα. Στην κυστική ίνωση, οι CFTR modulators μπορούν, σε συγκεκριμένες μεταλλάξεις, να βελτιώσουν την αναδίπλωση, τη μεταφορά ή τη λειτουργία της ελαττωματικής CFTR. Στην αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη, φάρμακα όπως το tafamidis και το acoramidis σταθεροποιούν τη φυσιολογική 4μερή μορφή της πρωτεΐνης και δυσκολεύουν τη μετάβασή της προς καταστάσεις που οδηγούν στον σχηματισμό αμυλοειδούς.
Όμως σε αυτές τις περιπτώσεις πρόκειται για πρωτεΐνες με σχετικά καλά καθορισμένες διπλωμένες δομές, σε αντίθεση με πρωτεΐνες όπως η tau και η α-synuclein, όπου υπάρχει ένα συνεχώς μεταβαλλόμενο σύνολο διαμορφώσεων.
Η άμεση φαρμακολογική αναδιαμόρφωση αυτού του δυναμικού συνόλου, ώστε μια τέτοια πρωτεΐνη να μετατοπιστεί μακριά από τις παθολογικές της διαμορφώσεις και συμπεριφορές δεν έχει ακόμη κατακτηθεί θεραπευτικά
«Εκεί βρίσκεται για εμάς ένα από τα μεγάλα επόμενα σύνορα του drug discovery», λέει ο Σκρέτας.
«Δεν αρκεί να γνωρίζουμε ότι μια πρωτεΐνη εμπλέκεται σε μια ασθένεια. Πρέπει να μάθουμε αν μπορούμε να αλλάξουμε τη συμπεριφορά της αρκετά ώστε να πάψει να είναι παθολογική», προσθέτει.
Ίσως αυτό να είναι ένα από τα επόμενα μεγάλα στοιχήματα της φαρμακολογίας: να αλλάξουμε τη μοίρα της.
*Η Αθήνα φιλοξενεί για πρώτη φορά το Athens School of Protein Misfolding Diseases από τις 12 έως τις 15 Οκτωβρίου 2026. Η διοργάνωση πραγματοποιείται στο πλαίσιο του ευρωπαϊκού έργου Horizon Europe Twinning “Twin4Promis” που συντονίζει το ΕΙΕ και ο Γεώργιος Σκρέτας και θα συγκεντρώσει στην Αθήνα διεθνώς αναγνωρισμένους επιστήμονες από κορυφαία πανεπιστήμια και ερευνητικά κέντρα από την Ελλάδα, την Ευρώπη και την Αμερική.
Με την εγγραφή σας, συμφωνείτε με τους Όρους Χρήσης μας (συμπεριλαμβανομένης της παραίτησης από ομαδικές αγωγές και των διατάξεων διαιτησίας) και αναγνωρίζετε την Πολιτική Απορρήτου μας.
