Η Maria Branyas Morera γεννήθηκε στις 4 Μαρτίου του 1907 στο Σαν Φρανσίσκο της Καλιφόρνιας, πρoτού καν ανακαλυφθεί η πενικιλίνη, σε μια εποχή που η μέση διάρκεια της ανθρώπινης ζωής ήταν σχεδόν η μισή από αυτή που θεωρούμε φυσιολογική σήμερα.
Όταν ήταν ακόμη παιδί, η οικογένειά της, που ήταν ισπανικής καταγωγής, επέστρεψε στη χώρα και εγκαταστάθηκε στην Καταλονία, όπου έμελλε να ζήσει το υπόλοιπο της ζωής της. Στη διάρκεια των 117 ετών και 168 ημερών που ακολούθησαν, είδε τον κόσμο να μεταμορφώνεται περισσότερο από οποιαδήποτε άλλη γενιά στην ανθρώπινη ιστορία.
Επιβίωσε από την ισπανική γρίπη, έζησε δύο παγκόσμιους πολέμους, τον ισπανικό εμφύλιο, την άνοδο και την πτώση δικτατοριών, την ψηφιακή επανάσταση και, περισσότερο από έναν αιώνα αργότερα, την πανδημία του Covid-19.
Είχαμε υποθέσει ότι ένα άτομο τόσο ηλικιωμένο θα είχε μακρύτερα τελομερή, κάτι που θα εξηγούσε τη μακροζωία του.
Πέθανε στις 19 Αυγούστου του 2024, αφού πρώτα αναγνωρίστηκε ως ο γηραιότερος εν ζωή άνθρωπος στον πλανήτη και ως ένα από τα πιο πολύτιμα επιστημονικά «πειράματα» που πρόσφερε ποτέ η φύση.
Για τους επιστήμονες, όμως, το πραγματικό μυστήριο δεν ήταν απλώς ότι έζησε τόσο πολύ αλλά το πώς κατάφερε να φτάσει σε αυτή την ηλικία χωρίς να καταρρεύσει από ασθένειες. Δεν είχε άνοια, σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο ή καρκίνο και δεν υπέφερε από τoν εκφυλισμό που θεωρείται σχεδόν αναπόφευκτος μετά τα 100 χρόνια ζωής.
Το εντυπωσιακότερο όλων ήταν ότι η Branyas δεν γερνούσε με πιο αργό ρυθμό από τους άλλους ανθρώπους.
Ο οργανισμός της εμφάνιζε ταυτόχρονα ξεκάθαρα σημάδια ακραίας γήρανσης και ισχυρές ενδείξεις εξαιρετικής βιολογικής νεότητας.
Και, φυσικά, αυτό δεν άφησε αδιάφορους τους επιστήμονες.
Η πρώτη πλήρης βιολογική χαρτογράφηση σε υπεραιωνόβιο
Μια διεθνής ομάδα ερευνητών με επικεφαλής τον καθηγητή Manel Esteller, ο οποίος ηγείται του Τμήματος Επιγενετικής του Καρκίνου στο Ινστιτούτο Έρευνας Λευχαιμίας Josep Carreras στη Βαρκελώνη, κατάφερε να κάνει στην Branyas την πιο ολοκληρωμένη βιολογική χαρτογράφηση που έχει γίνει ποτέ σε άνθρωπο ακραίας μακροβιότητας.
Η μελέτη που δημοσιεύθηκε στο «Cell Reports Medicine» προσφέρει μια πρωτοφανή εικόνα του τι πραγματικά συμβαίνει στο ανθρώπινο σώμα όταν ξεπερνά τα όρια του βιολογικά εφικτού.
«Η μελέτη ξεκίνησε στις αρχές του 2023, μόλις ανακαλύψαμε ότι η Maria Branyas αναγνωρίστηκε ως ο γηραιότερος άνθρωπος στον κόσμο. Ακόμη και μετά τον θάνατό της συνεχίσαμε να επεξεργαζόμαστε τα δείγματά της μέχρι το 2025, οπότε και προχωρήσαμε στη δημοσίευση. Κατά τη διάρκεια αυτών των δυόμισι ετών μελέτης, συνεργαστήκαμε με κορυφαίους ειδικούς από έξι διαφορετικά ερευνητικά ιδρύματα στον κόσμο για να εμβαθύνουμε όλο και περισσότερο στο μοριακό τοπίο του πρώτου ατόμου 117 ετών που μελετήθηκε στον κόσμο», λέει στο WIRED Greece o πρώτος συγγραφέας της μελέτης, Eloy Santos Pujol, ο οποίος συνάντησε πρώτος από όλους την Branyas και τις κόρες της και συντόνισε την έρευνα.
Χρησιμοποιώντας δείγματα αίματος, σάλιου, ούρων και κοπράνων που συλλέχθηκαν από τη Branyas με ελάχιστα επεμβατικές τεχνικές, οι ερευνητές εφάρμοσαν μια άνευ προηγουμένου πολυομική προσέγγιση, συνδυάζοντας γονιδιωματική, επιγονιδιωματική, πρωτεωμική, μεταβολομική, ανοσολογική και μικροβιωματική ανάλυση.
Όπως διαπίστωσαν, τα κύτταρα της υπεραιωνόβιας γυναίκας δεν ήταν καθόλου «παλιά». Τα βασικά επιγενετικά ρολόγια έδειξαν πως η βιολογική τους ηλικία ήταν 20-23 χρόνια νεότερη από τη χρονολογική.
Το σώμα της δεν απέφευγε απλώς παθητικά τις ασθένειες αλλά κατέστελνε ενεργά τους μηχανισμούς γήρανσης σε βαθύ χημικό επίπεδο.
Ο M. Esteller περιέγραψε το φαινόμενο ως μια «συναρπαστική δυαδικότητα»: ταυτόχρονη παρουσία βιοδεικτών ακραίας γήρανσης και υγιούς μακροζωίας.
Τα τελομερή της, οι προστατευτικές άκρες των χρωμοσωμάτων, ήταν εξαιρετικά κοντά. Το μέσο μήκος τους ήταν περίπου 8 kb, ενώ σχεδόν το 40% βρισκόταν κάτω από το 20ό εκατοστημόριο σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό. Τέτοια ευρήματα συχνά συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο ασθενειών και κυτταρικής δυσλειτουργίας, όμως η Branyas παρέμενε υγιής.
«Αυτή ήταν η πρώτη στιγμή που είπαμε “ουάου”. Είχαμε υποθέσει ότι ένα άτομο τέτοιας ηλικίας θα είχε μακρύτερα τελομερή, κάτι που θα εξηγούσε τη μακροζωία του. Αλλά δεν ήταν έτσι», λέει ο S. Pujol.
Παράλληλα, το ανοσοποιητικό της εμφάνιζε χαρακτηριστικά πολύ ηλικιωμένων ανθρώπων, όπως αυξημένη παρουσία γηρασμένων Β λεμφοκυττάρων και κυτταρικών πληθυσμών που συνδέονται με φλεγμονώδεις αποκρίσεις, ενώ ταυτόχρονα διέθετε αυξημένους πληθυσμούς κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων. Την ίδια ώρα, εμφάνιζε αυξημένη έκφραση γονιδίων IgG, υποδηλώνοντας ικανή ανοσολογική επάρκεια.
Οι επιστήμονες μιλούν πλέον για «ανοσολογική ανθεκτικότητα» ως ένα από τα σημαντικότερα χαρακτηριστικά της περίπτωσής της.
Στο αίμα της βρέθηκαν επίσης μεταλλαγές στα γονίδια SF3B1 και TET2, χαρακτηριστικά δείγματα της κλωνικής αιμοποίησης, που συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο λευχαιμίας, μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων και καρδιαγγειακών παθήσεων.
Κι όμως, τίποτε από αυτά δεν εξελίχθηκε σε πραγματική νόσο.
Και εκεί ακριβώς βρίσκεται η μεγαλύτερη επιστημονική έκπληξη. Παρότι οι βιοδείκτες της υποδείκνυαν τον οργανισμό ενός υπεραιωνόβιου ανθρώπου, οι μηχανισμοί που συνήθως μετατρέπουν τη γήρανση σε ασθένεια φαίνεται ότι παρέμεναν υπό αυστηρό έλεγχο.
Η πλήρης αλληλούχηση του γονιδιώματός της αποκάλυψε ένα σπάνιο σύνολο γενετικών παραλλαγών που συνδέονται με αποτελεσματικότερη ανοσολογική απόκριση, αυξημένη καρδιοπροστασία, νευροπροστασία και καλύτερη μιτοχονδριακή λειτουργία.
Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι οι ερευνητές δεν εντόπισαν το διάσημο γονίδιο μακροζωίας FOXO3A, το οποίο συχνά εμφανίζεται σε σχετικές μελέτες.
Αντίθετα, η μακροβιότητά της Branyas φαίνεται να προέκυψε από τη συνεργιστική δράση πολλών σπάνιων γενετικών παραγόντων και όχι από ένα και μοναδικό γονίδιο.
Ακόμη πιο εντυπωσιακή η εικόνα της επιγενετικής ανάλυσης
Οι ιστοί της Branyas έμοιαζαν πολύ νεότεροι απ’ ό,τι έγραφε το πιστοποιητικό γέννησής της. Διαφορετικές μέθοδοι μέτρησης, διαφορετικοί αλγόριθμοι και διαφορετικά μοριακά δεδομένα κατέληγαν όλα στο ίδιο συμπέρασμα: τα κύτταρά της συμπεριφέρονταν σαν να ανήκαν σε έναν πολύ νεότερο άνθρωπο. Ορισμένα μοντέλα κατέγραψαν ακόμη και αρνητικό ρυθμό γήρανσης, κάτι που υποδηλώνει εξαιρετικά αργό εκφυλισμό των κυτταρικών λειτουργιών.
«Tο επόμενο “ουάου” ήρθε όταν υπολογίσαμε την επιγενετική της ηλικία. Νομίζαμε ότι είχαμε κάνει λάθος! Πηγαίνοντας από τη μια έκπληξη στην άλλη, η πραγματική ήρθε όταν ενώσαμε όλα τα κομμάτια του παζλ και ανακαλύψαμε την εκπληκτική δυαδικότητά της. Ήταν ένα συναρπαστικό ταξίδι στο επίκεντρο της μακροζωίας!» περιγράφει ο S. Pujol.
Καθημερινά κατανάλωνε τρία γιαούρτια με ζωντανές καλλιέργειες προβιοτικών, ακολουθούσε μια κλασική μεσογειακή διατροφή, κοιμόταν επαρκώς, παρέμενε διανοητικά ενεργή και διατηρούσε στενούς δεσμούς με την οικογένεια και το κοινωνικό της περιβάλλον.
Οι ερευνητές εντυπωσιάστηκαν και από τη λειτουργία των μιτοχονδρίων της, η οποία ήταν επίσης αξιοσημείωτη, όπως και η παραγωγή ενέργειας που βρισκόταν σε επίπεδα που σπάνια παρατηρούνται σε άτομα τόσο προχωρημένης ηλικίας.
Το μεταβολικό της προφίλ έμοιαζε περισσότερο με εκείνο ενός πολύ νεότερου ατόμου, με εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων, χαμηλή LDL, αυξημένη HDL χοληστερόλη και περιορισμένους δείκτες συστηματικής φλεγμονής.
Οι ερευνητές κατέγραψαν σχεδόν πλήρη απουσία της χρόνιας χαμηλού βαθμού φλεγμονής που σήμερα θεωρείται ο βασικός μοριακός «κινητήρας» πίσω από τον καρκίνο, τα καρδιαγγειακά νοσήματα, την άνοια και πολλές άλλες ασθένειες της γήρανσης.
Ακόμη και η αυξημένη στο αίμα της πρωτεΐνη SAA1, η οποία συχνά συσχετίζεται με φλεγμονώδεις καταστάσεις, δεν συνοδευόταν από συμπτώματα νευροεκφυλισμού ή άλλων παθολογιών.
Ίσως το πιο εντυπωσιακό εύρημα προήλθε από ένα σημείο του σώματος που μέχρι πριν από λίγα χρόνια η επιστήμη υποτιμούσε: το έντερο.
Η μικροβιακή κοινότητα που ζούσε στο πεπτικό σύστημα της Branyas έμοιαζε με εκείνη ενός πολύ νεότερου ανθρώπου. Η ποικιλότητα των μικροοργανισμών ήταν υψηλή, με κυρίαρχα τα βακτήρια του γένους Bifidobacterium, τα οποία θεωρούνται εξαιρετικά ωφέλιμα λόγω των αντιφλεγμονωδών και ανοσορυθμιστικών ιδιοτήτων τους.
Συνήθως, αυτά τα βακτήρια μειώνονται σημαντικά μετά την ηλικία των 60 ετών. Στη δική της περίπτωση όχι μόνο παρέμεναν παρόντα, αλλά εμφανίζονταν σε εντυπωσιακά υψηλά επίπεδα.
«Σε αυτή την εικόνα μπορεί να συνέβαλε μια συνήθεια που διατήρησε για περισσότερα από είκοσι χρόνια. Καθημερινά κατανάλωνε τρία γιαούρτια με ζωντανές καλλιέργειες προβιοτικών, ακολουθούσε μια κλασική μεσογειακή διατροφή, κοιμόταν επαρκώς, παρέμενε διανοητικά ενεργή και διατηρούσε στενούς δεσμούς με την οικογένεια και το κοινωνικό της περιβάλλον. Η απουσία τοξικών συνηθειών και η συνεχής κοινωνική αλληλεπίδραση θεωρούνται επίσης πιθανοί παράγοντες της μακροβιότητάς της», εκτιμά ο S. Pujol.
Η δύναμη της συνήθειας
Αυτό που εξέπληξε περισσότερο τον S. Pujol ήταν ο βαθμός στον οποίο οι συνήθειες της Branyas φάνηκε να έχουν συμβάλει στην υγιή γήρανση και την παρατεταμένη διάρκεια ζωής της.
«Ήξερα ότι το επιγονιδίωμα και το εντερικό μικροβίωμα μπορούν να διαδραματίσουν τεράστιο ρόλο στην υγιή γήρανση, αλλά δεν μπορούσα ποτέ να φανταστώ ότι θα παρουσίαζαν αυτό το προφίλ σε τέτοιες ηλικίες! Άρα, ποτέ δεν είναι αργά να υιοθετήσουμε υγιείς συνήθειες. Μπορούν πάντα να κάνουν τη διαφορά», σχολιάζει ο S. Pujol.
Το σημαντικότερο ίσως όλων είναι ότι για πρώτη φορά οι επιστήμονες διαθέτουν ένα σχεδόν «καθαρό» παράδειγμα γήρανσης χωρίς σοβαρή ασθένεια, γεγονός που αποδεικνύει ότι η γήρανση δεν είναι απαραίτητα ασθένεια, και ότι η ασθένεια δεν είναι απαραίτητα αναπόφευκτη συνέπεια της γήρανσης.
«Ωστόσο», συμπληρώνει «είναι δύσκολο να προσδιοριστεί εάν ένας μεμονωμένος παράγοντας συνέβαλε περισσότερο από τους άλλους στη μακροζωία της. Η υγιής γήρανση καθορίζεται από την εξισορρόπηση γονιδίων και συνηθειών».
Το σημαντικότερο ίσως όλων είναι ότι για πρώτη φορά οι επιστήμονες διαθέτουν ένα σχεδόν «καθαρό» παράδειγμα γήρανσης χωρίς σοβαρή ασθένεια, γεγονός που αποδεικνύει ότι η γήρανση δεν είναι απαραίτητα ασθένεια, και ότι η ασθένεια δεν είναι απαραίτητα αναπόφευκτη συνέπεια της γήρανσης.
«Χρειαζόμαστε, ωστόσο, περισσότερες πολυομικές μελέτες σε υπεραιωνόβιους για να προσδιορίσουμε εάν η δυαδικότητα της Branyas είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό σε άτομα τόσο μεγάλης ηλικίας».
Σύμφωνα με τον S. Pujol, αυτή η μελέτη διευρύνει τα όρια της φαντασίας των επιστημόνων και τους εμπνέει να οραματιστούν νέες θεραπευτικές στρατηγικές αντιγήρανσης.
«Η Branyas είχε ένα φανταστικό επιγονιδίωμα, εντερικό μικροβίωμα, προτέωμα, μεταβόλωμα και μια εξαιρετική μιτοχονδριακή λειτουργία, επομένως οποιοδήποτε μελλοντικό φάρμακο ευνοεί μια υγιή και νεανική κατάσταση αυτών των μοριακών χαρακτηριστικών είναι πιθανό να επιβραδύνει ή ακόμη και να αντιστρέψει τη γήρανση. Δεδομένου ότι δεν έχει ανακαλυφθεί η πηγή νεότητας, τα μελλοντικά φάρμακα μπορεί να στοχεύουν πολλαπλές βιολογικές πτυχές της γήρανσης ταυτόχρονα. Στρατηγικές που συνδυάζουν τον επιγενετικό επαναπρογραμματισμό, την ενίσχυση των μιτοχονδρίων ή τα προβιοτικά, για παράδειγμα, εμφανίζονται ως υποψήφιες για μελλοντικές θεραπείες. Επιπλέον, φάρμακα ικανά να μιμηθούν τις μοναδικές γενετικές παραλλαγές που βρέθηκαν στην Branyas παρουσιάζουν ενδιαφέρον», εκτιμά ο S. Pujol, ο οποίος δηλώνει πολύ αισιόδοξος για το μέλλον της υγιούς γήρανσης.
«Το εύρος των δυνατοτήτων που προσφέρει η έρευνα στο πεδίο είναι τεράστιο. Δεν έχει ακόμη φανεί αν υπάρχει βιολογικό όριο γήρανσης, αλλά μέχρι στιγμής τίποτα δεν μας λέει ότι δεν μπορούμε να κάνουμε τους ανθρώπους να ζουν καλύτερα για περισσότερο. Θα συνεχίσουμε να εργαζόμαστε πάνω σε αυτό. Προσωπικά, αγαπώ την επιστήμη και έχω διαπιστώσει ότι η έρευνα για τη γήρανση είναι το μεγαλύτερο πάθος μου!» καταλήγει.
Το άρθρο δημοσιεύθηκε στο δεύτερο τεύχος του WIRED Greece. Γίνε συνδρομητής εδώ.
